2013年8月26-29日，由中国工程院和中国食品土畜进出口商会联合主办，中国工程院农业学部、zoty中欧体育(中国)官方网站和食药用菌教育部工程研究中心承办的第七届国际药用菌大会（The 7th International Medicinal Mushroom Conference）在北京九华山庄举办。本文是S. P. WASSER教授在2013年8月26日上午做第七届国际药用菌大会主旨演讲。

药用蕈菌现状的新视野、未来的发展趋势和研究中尚未解决的问题

S. P. WASSER

海法大学自然科学学院, 生物进化和环境学系, 进化研究所。

以色列海法市迦密山，邮编 31905。

乌克兰国家科学院 N.G. Kholodny 植物研究所，乌克兰基辅市Tereshchenkivska 大街2号，邮编 01601。

摘要

    本文的目的是关注二十一世纪药用蕈菌科学未来发展方面（尤其是真菌多糖领域）尚未解决的关键问题。许多（可能不是全部）高等担子菌的子实体，菌丝体和培养液中均含有生物活性多糖。本文对高等同担子或者异担子菌中的真菌多糖中700种多糖组分进行了数据统计，对它们的化学结构及其相关的抗肿瘤活性，包括化学改性的可能途径、免疫或抗肿瘤活性试验及临床应用，以及他们可能的生物作用机制进行了讨论。许多来源于药用蕈菌的生物活性多糖或多糖-蛋白质复合物，被报道具有提高动物和人类细胞的先天免疫反应或者细胞介导免疫应答的作用，且表现出抗肿瘤活性。通过药用蕈菌生物活性大分子物质对实验个体的免疫系统进行刺激，发现多种免疫细胞的增殖、分化和成熟等生理过程均受到了显著的影响。前期报道表明，药用蕈菌产生的这些大分子物质具有免疫活性，可以抑制肿瘤细胞的生长或者直接杀伤肿瘤细胞。但是这些菌类物质激活宿主免疫反应的关键机制，以及抗肿瘤作用机理尚不完全清楚。然而目前，在该领域最重要的是，许多多糖具有抗肿瘤和免疫激活特性。在亚洲，许多真菌多糖化合物已经通过临床I期，II，和III期试验，并且已经在治疗各种癌症和其他疾病中取得了显著的疗效。药用蕈菌和真菌产生的化合物，具有126种基本的药理功效，重要的功效包括：抗肿瘤，抗氧化，清除自由基，免疫调节，降低胆固醇、保护心血管、抗病毒、抗菌、抗真菌、抗寄生虫、排毒、保护肝脏和预防糖尿病等。

关键词：药用蕈菌，多糖，β-葡聚糖，抗肿瘤，免疫调节，抗氧化活性

前言

    在历史悠久的东方传统疗法中，许多重要的食药用蕈菌作为重要的药材已被延用了几千年。使用蕈菌做为传统医药的记录遍及亚洲、欧洲和非洲（主要指尼日利亚、贝宁、阿尔及利亚和埃及的约鲁巴人）。

    在中美洲，人们也有长期使用蕈菌（尤其是裸盖菇属）做为医药用于治疗的历史。毒蝇鹅膏（Amanita muscaria）在西伯利亚和西藏的萨满教、佛教和凯尔特神话中具有传奇的色彩。许多重要的药用蕈菌由于木质化质地且口感略带苦味，很少被当作食物使用。

    现代研究已经验证和追溯到许多远古应用药用蕈菌的历史。在过去三十年的跨学科领域研究中，已经从许多药用蕈菌种类中提取和发现了越来越多的功效卓著的独特化合物。在日本、中国、韩国、俄罗斯和其它一些国家的现代临床治疗中，均有依靠药用蕈菌化合物来源药剂的记录。 [6, 9, 47, 60, 62, 64, 66, 75, 77, 85]

    传统东方古文献突出记载了灵芝（Ganoderma lucidum（W. Curt. : Fr.）P. Karst.）和香菇（Lentinus edodes （Berk.）Singer）的重要性。在东欧国家的乡村中，药用蕈菌也在疾病治疗中发挥了重要的作用。

    在这些国家中，重点使用的种类为：桦褐孔菌（Inonotus obliquus （Pers. : Fr.）Pilát （Chaga））, 药用拟层孔菌 （Fomitopsis officinalis （Vill. : Fr.）Bond. et Singer ）,桦剥管菌 （Piptoporus betulinus （Bull. : Fr.）P. Karst. （Birch Polypore））以及木蹄层孔菌（Fomes fomentarius Fr.: Fr （Tinder Bracket））[58] 。这些药用蕈菌被广泛用于治疗胃肠道疾病，癌症，各种形式的支气管哮喘，盗汗等疾病[9, 75, 77, 82, 85, 88, 89] 。

    此外，真菌和蕈菌（大型真菌）的种类极其丰富多样。最近的资料统计，地球上真菌种类估计在50万到1000万种之间，其中广为认可的品种数目是150万种左右。然而目前被描述和认识的真菌总数仅为10万种左右。这个数目是按照最新版真菌字典（Dictionary of the Fungi）[ 37 ]上记载的属下名称的总和计算出来的，包括至今被真菌学家研究的所有“真菌”种类，即：黏菌，藻类真菌、壶菌、地衣真菌、丝状真菌、霉菌和酵母菌等。除此之外，还有14000种蕈菌（大型真菌）。

    地球上的蕈菌种类目前估计约有15万种，但是仅有10%（约15000种或至多22000种）被发现、研究和命名 [ 3,27,28,37,50 ] 。

    通过分析Index of fungi数据库发现，尽管在欧洲和北美持续报道发现了新的物种，近10年内新发现真菌种类有60%来自热带地区。蕈菌种类的情况也是如此，尤其是那些原生树木形成的外生菌根的类群。在有些热带地区，22-55 %（有的地方甚至是73%）的蕈菌种类是从未被发现的[3, 27, 28, 50] 。

    药用蕈菌对健康的益处毋容置疑。在蕈菌的子实体，培养的菌丝体，液体发酵液和孢子中均含有多种生物活性物质，包括大分子多糖（主要是β-D-葡聚糖）、异聚葡糖苷、几丁质、肽-葡聚糖、蛋白-葡聚糖（β-D-葡聚糖与蛋白质形成的复合体）、凝集素、核糖核酸、膳食纤维以及次生代谢有机产物，如内酯、萜类化合物、类固醇、他汀类、酚类、生物碱、抗生素和金属螯合化合物等。很多（可能是全部）种类的蕈菌子实体、菌丝体以及液体发酵液中都存在具有生物活性的多糖物质。目前发现的蕈菌多糖大概约有700种。其中对现代医学治疗最重要的多糖是那些具有抗肿瘤和免疫激活特性的种类。在亚洲，许多真菌多糖化合物已经通过临床I期、II期和III期试验，并且已经在治疗各种癌症和其他疾病中取得了显著的疗效。

    药用蕈菌和真菌产生的化合物，具有126种基本的药理功效，重要的功效包括：抗肿瘤，抗氧化，清除自由基，免疫调节，降低胆固醇、保护心血管、抗病毒、抗菌、抗真菌、抗寄生虫、排毒、保护肝脏和预防糖尿病等[9, 60, 64, 66, 70, 78, 85, 88] 。

现状

    目前药用蕈菌的医学功效包括抗肿瘤，免疫调节，抗氧化，清除自由基，降低胆固醇、保护心血管、抗病毒、抗菌、抗真菌、抗寄生虫、解毒、保护肝脏和抗糖尿病作用 [9, 14, 16, 21, 22, 23, 33, 66, 67, 71, 85, 88, 96] 。

    真菌多糖具有预防肿瘤，对多种肿瘤具有直接杀伤，防止肿瘤转移的作用。与化疗结合使用，以上效果更加明显。多糖的抗肿瘤作用，需要一个完整的T细胞免疫系统通过胸腺依赖性免疫介导机制实现。真菌多糖激活具有细胞毒性的巨噬细胞，单核细胞，中性粒细胞，天然杀伤细胞，树突状细胞和化学信使（白细胞介素、干扰素等细胞因子和集落刺激因子），引发互补和急性反应。同时，真菌多糖可作为多细胞因子诱导剂，诱导细胞表达各种免疫调节因子和细胞因子受体 [11, 22, 23, 61, 70, 71, 78, 85] 。

    在过去的十年里，蕈菌化合物给不同临床条件下的治疗带来了福音，引起了科学界对这些化学分子的细胞应答分子机理研究的兴趣。许多来源于蕈菌的化合物，如蛋白质，多糖，脂多糖，糖蛋白等，已被列为是对免疫系统产生很大作用的分子。他们可以恢复和增强宿主免疫细胞的免疫应答，但他们对肿瘤细胞没有直接的毒性作用。[11, 12]

    从其他不为人熟知的真菌来源的多糖也在治疗体外和体内肿瘤方面显示出积极的疗效，具有应用前途。这些蕈菌种类包括姬松茸（Agaricus brasiliensis S. Wasser et al. （=A. blazei sensu Heinem.））, 裂蹄木层孔菌 （Phellinus linteus （Berk. et W. Curt.）Teng），灰树花（Grifola frondosa （Dicks. : Fr.）S.F. Gray）, 金耳（Tremella mesenterica Retz.: Fr.）, 真姬菇（Hypsizygus marmoreus （Peck）Bigel.）, 金针菇（Flammulina velutipes （W. Curt.: Fr.）P. Karst.）等种类。来源于药用蕈菌这类新的抗肿瘤药物被称为生物反应调节剂（BRMs）。作为一种全新的治疗方法， BRMs已经与手术、化疗和放疗等一起做为癌症治疗的通用手段[21, 47, 78, 96] 。

    从30余种药用蕈菌中分离得到的具有免疫活性的化合物已经在动物实验中显示出了抗肿瘤活性。但是只有少数，例如，β-D-葡聚糖和β-D-葡聚糖-蛋白复合物，进行了人体试验。测试中，后者显示出比单纯的β-D-葡聚糖更强的免疫增强活性。大量的临床研究结果显示，香菇（Lentinus edodes）[11, 12, 29, 86], 灰树花（Grifola frondosa）[2, 99], 裂褶菌（Schizophyllum commune Fr. : Fr. ）[2], 灵芝（Ganoderma lucidum）[40, 42, 87 ,93, 98], 云芝（Trametes versicolor （L. : Fr.）Lloyd）[30, 90], 桦褐孔菌（Inonotus obliquus ）[47, 54], 裂蹄木层孔菌（Phellinus linteus （Berk. et M.A. Curt.）Teng ）[92], 金针菇（Flammulina velutipes）[44], 冬虫夏草（Codyceps sinensis ）[32] 等都具有抗癌的作用。

    真菌免疫化合物可以提升宿主的免疫系统。这个过程包括激活树突状细胞、 NK细胞、T细胞、巨噬细胞，以及细胞因子的产生。已经被用于临床和商业开发的药用蕈菌产物主要是多糖，特别是Beta-葡聚糖，主要包括云芝来源的云芝多糖（PSK）和PSP（多糖肽），香菇来源的 Lentinan（香菇多糖）；裂褶菌来源的 Schizopyllan（又名：西索菲兰，西佐喃，或SPG），桦褐孔菌来源的 Befungin；灰树花来源的D-fraction，灵芝来源的灵芝多糖，活性的己糖衍生化合物（AHCC）等等。

    药用蕈菌其他引人注目的可用于治疗的化合物主要是一些次生代谢产物，包括凝集素，内酯类，萜类，生物碱类，抗生素和金属螯合剂等，对机体有重要的免疫作用。药用蕈菌也含有一些酶，例如漆酶，超氧化物歧化酶，葡萄糖氧化酶，过氧化物酶等。研究表明，酶在肿瘤治疗中具有防止氧化应激和抑制细胞生长等重要作用 [77, 94] 。

    据记载，真菌可以产生大量的生物活性物质，它们不仅具有激活免疫系统的作用，而且可以通过干扰一定的传导通路来调节特定的细胞反应。例如在双孢菇、硬柄小皮伞、香菇和桑黄中发现的咖啡酸苯乙酯（CAPE）可以特异性抑制DNA与NF-κB的结合，在处理人乳腺癌MCF-7细胞株上显示出很好的疗效。类似的木蹄层孔菌的甲醇提取物也可以抑制DNA与NF- κB的结合，从而进一步抑制iNOS和COX的表达。从革耳属（Panus spp）和 长毛香菇（Lentinus crinitus （L.）Fr.,）中分离得到的化合物Panepoxydone可以通过抑制IκBα的磷酸化从而干扰NF-κB介导的信号通道。以上报道表明，这些化合物可以作为用于癌症的靶向治疗。它们的分子量小，有利于穿透细胞膜，因而这 类物质也被归为小分子量化合物，包括凝集素，内酯类化合物，萜类化合物，生物碱，抗生素和金属螯合物等。许多真菌已被报道可以产生能够调节不同胞内信号通路的各种代谢物，它们在癌症治疗中扮演了重要的角色 [18, 43, 56, 57, 65, 68, 69, 91, 94, 95] 。

    药用蕈菌带来的益处，表现在其不仅可以作为药物，还可以作为膳食补充剂，功能性食品，保健品，菌物药，甚至作为采用新式烹调法制作的日常健康饮食的一部分[7,8,84 ] 。随着人们对采用传统疗法治疗生理疾病的兴趣增加以及对蕈菌产品中生物活性成分研究的发展， “菌类营养品”的概念逐渐形成，以区别于保健食品，功能性食品和药品。“菌类营养品”是一种完全精制的，或者部分精制的蕈菌子实体或者菌丝的提取物或者干燥的生物质，以胶囊或片剂形式使用的具有潜在治疗作用的膳食补充剂（非食品）。经常摄入可以增强人体对疾病的抵抗力，某些情况下激活免疫反应。因此，作为免疫增强剂，药用蕈菌产品可以调理个体的生物应激反应（称为BRMs）。

    毫无疑问，基于药用蕈菌的产品可以作为优良的膳食补充剂。目前蕈菌膳食补充剂的市场迅速成长，产值超过15亿美元（占当今全球膳食补充剂总市场的10%）。通过每年更新的数据可以说明药用蕈菌作为膳食补充剂的巨大潜力[6,84 ] ，例如来自猴头菌的含有Hericenones（猴头菇酮）和Amyloban成分的治疗痴呆症（尤其是阿尔茨海默症）的提取物，已经申请专利并开发为产品。

未来的发展趋势和亟待解决的问题

    一方面，药用蕈菌科学以及传统中草药（TCM）及其商业化，在过去的30年中取得了很大的进步。另一方面，在药用蕈菌发展方面仍然存在许多尚未解决但又非常重要的问题。这些问题会影响药用蕈菌科学在21世纪的延续和发展。下面就在药用蕈菌科学持续发展上面临的最重要的几个问题进行讨论。

分类和命名

    许多药用蕈菌种类被错误地分类。如果从一开始没有正确的学名，将来的研究就没有效力而言。与传统的分类方法相比，DNA条形码技术可以为药用蕈菌物种的正确识别提供便利，同时需要研究模式标本和种类的标准化合物图谱。例如，现在有越来越多的证据表明，在大多数的药理研究中使用的被称为“灵芝”（Ganoderma lucidum）的样品，种类鉴定有误。灵芝种Ganoderma lucidum，实际上是一个林奈种类或者是一个复合种群，要谨慎区分种下分亚种 [ 81 ] 。 错误的分类对于出版物、专利和产品都有风险。多年来，在全球至少166种漆状灵芝属的种类被描述 [ 49 ] ，其中中国报道了大约100个灵芝名称。[ 97 ] 但是对于一些被称为蓝灵芝、红灵芝或白灵芝的种类，人们仍然不清楚其真正的分类学地位。

    另外一个例子是有名的药用蕈菌-姬松茸（Agaricus blazei）的名称错误。A. blazei是北美特有的野生种，标本产自北美的三个地区，不存在栽培个体，所以不能被归为药用蕈菌。对于A. blazei存在两个概念种：一个是A. blazei sensu Murrill, 产自美国的三个地区，另外一个是A. blazei sensu Heinem., 产自巴西，并在日本已有栽培 [78] 。我们分别研究了来自纽约植物园标本馆的A. blazei sensu Murrill, A. blazei sensu Heinem.和A. subrufescus 的模式标本，同时研究了本类群的其他来自不同国家的栽培种类以及来自巴西的野生种类。

    通过研究发现，A. blazei sensu Murrill 和A. blazei sensu Heinem.是两个不同的种类。他们的子实体大小，形状，盖表皮，盖表面覆盖类型，存在褶缘囊状体与否和孢子的大小均有差异。据测定，广泛栽培的被称为A. blazei的食药用蕈菌与Murrill描述的产自美国的模式标本A. blazei在分类上不是同一种，而是一个新种，名称应为A. brasiliensis [ 78 ] ，因而A. blazei的名称不应再用于这些食药用蕈菌。后来，采用形态学与分子生物学的数据联合分析表明，A. blazei 和A. brasiliensis 之间的差别得到证实[17, 36] 。在过去的几年里，我们通过研究发表了多篇文章[78,80,17,83] 用来澄清A. brasiliensis, A. subrufescens, A. fiardii, A. praemagniceps, 和 A. blazei 之间的区别。目前这些种类已经根据不同的形态学特征、分子序列、生物学特性以及地理分布等差别得到了很好的区分。由A. blazei名称的错误使用而给药用蕈菌研究带来的混乱也最终得到了纠正。

食药用蕈菌的纯培养研究

    需要对食药用蕈菌的纯培养研究投入更多的注意力。对纯培养的理论研究有利于产品的稳定和持续供应。有性阶段特征是鉴定培养产物的基本依照，但是药用蕈菌常常在纯培养阶段不产生有性的子实体，对药用蕈菌营养菌丝体特征的研究在以前的研究中又常常被忽略。许多种类的药用蕈菌如果没有营养菌丝体特征作为参考，则无法被正确的鉴定。通过培养得到的药用蕈菌营养菌丝体是一个复杂的分枝状菌丝结构，不同的种类具有特定的菌丝宽度和长度、细胞核数、细胞壁厚度和菌丝分支式样。

  对药用蕈菌营养菌丝体研究的积累，可以为学习和比较菌丝体形态特征，药用蕈菌种类鉴定，以及生物技术工艺中的污染控制提供重要的参考[4,5] 。

    由于药用蕈菌一般没有模式菌株，我们应该为一些种类选取可靠的、合适的模式菌株。根据布达佩斯条约，我们需要建立一个世界级的食药用蕈菌菌种保藏机构。当然，这一提议需要与国际菌种保藏联盟协商 [85] 。

药用蕈菌膳食补充剂

    最近，以蕈菌作为膳食补充剂或者功能性食品受到越来越多的关注。作为膳食补充剂的药用蕈菌产品，它们的安全性，标准化，质量控制，药效和作用机理等方面正面临越来越多的挑战。

    不幸的是，药用蕈菌作为膳食补充剂的标准化进程还处于初级阶段。人们对其作为膳食补充剂的生物活性效应认识不足。目前在药用蕈菌产品的生产和测试领域，我们还没有国际公认的标准和协议，仅有的标准和协议只可以保证产品的质量。药用蕈菌产品质量不一致，将导致市售的药用蕈菌商品存在着显著不同组分和效力。人们无法得知产品的生物活性是单一的成分还是多种成分协同作用的结果。对于相同种类的蕈菌的不同加工工艺（子实体、菌丝培养物的干粉或者抽提物）的药效研究还不充分。那么，简单的子实体或者菌丝体干粉与他们的热水、纯酒精或酒精水溶液提取物同样有效么？提取物中的粗提物和精制组分（例如有些公司出售的灰树花D组分以及灵芝的多糖组分）哪种更有效和更安全？药用蕈菌提取物中的小分子量化合物的作用目前尚不清楚。

   在片剂中，采用单一种类的配方还是2-10种不同种类复合配方更有效？在一个复合配方产品中，怎样可以准确获取有效的组分？由于菌类产品具有对细胞因子的刺激效应，但是儿童免疫系统还不成熟，什么年龄使用药用蕈菌产品对他们是安全的？女人在怀孕和哺乳期间什么剂量是安全和有效的？药用蕈菌膳食补充剂的推荐使用量缺乏详细的标准阐述，包括精确的剂量和作用持续时间等，需要被非常认真地对待。一些研究表明，剂量过高可能导致免疫抑制；而剂量太低，则可能不会激发免疫反应。此外，蕈菌膳食补充剂面临的困境是产品太多样化，缺乏用于控制产品质量的生产和测试标准。目前许多市售产品中有效成分没有被标注。

    在药用蕈菌产品中原料掺假的情况比较常见（例如，使用灵芝属的其他种类冒充灵芝Ganoderma lucidum,韧革菌属Stereum冒充栓菌属Trametes的种类，以及虫草属的其他种类冒充冬虫夏草Cordycepts sinensis）。

    市场上很难找到纯的β-葡聚糖（90-95%的β-葡聚糖产品是假冒的或者被掺假的）。掺假的产品会导致许多对健康不利的影响，如肾病，急性肝炎，昏迷，发热等。据报道，在中药中使用掺假的产品会导致神经系统，心血管和胃肠道等问题[2,45]。

    目前，对于几种知名的药用蕈菌产品安全问题我们还没有解决。例如，据日本医院报告，巴西蕈菌产品摄入会引起肝功能异常[ 51 ] 。在利用灰树花多糖提取物治疗乳腺癌患者的临床I/ II期实验中，由于灰树花代谢产物的复杂性，产生了不确定的治疗效果，即它的提取物可能降低也可能增强免疫系统的功能 [ 15 ] 。

    食用鲜菇的作用仍然不清晰。一般认为可以增加抗β-葡聚糖的血清抗体。但日本的大野研究组研究认为，食用鲜菇具有增强对病原真菌抵抗力的功效 [ 34] 。

    目前，药用蕈菌膳食补充剂与某些药物的交替或者相互作用的信息仍然非常匮乏。

药用蕈菌是天然产物中新药发现的新领地

    目前，癌症是世界上危害公众健康的一个主要难题。在美国，每年约有150万人患癌症，癌症引起的死亡占疾病死亡人数的1/4。癌症也是导致1-14周岁儿童夭折的第二大病因 [ 35 ] 。

    真菌多糖分子量大（大多100,000- 500,000道尔顿），不能通过人工合成而只能通过子实体、菌丝体和发酵液提取等方式获得。这导致了产品价格高昂，阻碍了从药用蕈菌多糖（例如香菇、裂褶菌或云芝多糖）中发展出真正免疫调节和抗肿瘤药物的进程。

    当今科学研究应该将注意力集中于探讨药用蕈菌小分子化合物的药理和功效上。例如小分子次生代谢产物在细胞凋亡，血管生成，新陈代谢，细胞周期调控以及信号转导中的角色和作用 [ 94 ] 。 西方制药公司感兴趣的是可以大量投放市场的易合成的化合物。

    从历史上看，新的药物多数是从天然产物的次生代谢产物衍生而来的。药用蕈菌天然产物是药物发现资源的新领地。截至1990年，约80%的药物来自天然产物的化合物或其类似物。以下的“畅销药”使医药学发生了革命性的变化：抗生素类药物（青霉素、四环素和罗红霉素），抗寄生虫类药物（阿维菌素），抗疟疾药物（奎宁和青蒿素），抗血脂药物（洛伐他汀及其类似物），器官移植的免疫抑制剂（环孢素和雷帕霉素）和抗癌药物（紫杉醇和阿霉素） [ 39 ] 。 其实，上述化合物都曾在真菌中被发现。现代抗癌新药物发展的趋势包括（1）癌细胞生长因子抑制剂（如赫赛汀，爱必妥，厄洛替尼），作用机理是阻断癌细胞与助分裂生长的关键蛋白因子的结合。（2）激素受体阻滞剂（如他莫昔芬），它可以与肿瘤细胞中过量表达的雌激素受体结合，阻滞癌细胞分裂。（3）胞内信号阻断剂，其通过影响细胞内酶之间的联系与 相互作用，调节细胞的生长和发育。（4）血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁，它是第一个抑制新生血管在癌细胞周围形成的药物，可以促使癌细胞因饥饿而凋亡 [ 1 ] 。

    目前正在进行人体实验的抗癌药物大约有860种，这个数目超过同期实验的心脏病和中风药物之和的两倍，是抗艾滋病和其他传染病药物之和的近两倍，亦是阿尔茨海默症和其他神经性疾病药物的两倍多 [ 59 ] 。

根据艾美仕健康研究中心市场（IMS Health）统计，抗癌药物已经在2006年占据全球销售冠军，2008以来占据美国医药销售市场首位。制药巨头们已经看到了在癌症治疗市场的巨大前景。例如，作为全球最大的制药企业的辉瑞公司（Pfizer），原本优势主要集中在研制和销售心脑血管药物，降低胆固醇的巴斯特立普妥[ 19 ]以及降血压药-氨氯地平[ 59 ]。最近，辉瑞公司削减了对心血管药物的研究，反而组建了约1000人的研究队伍全力开发被忽视的抗癌药，并把抗癌药研发提升为公司六个重点发展领域之一。目前在抗癌药物研发的投入占辉瑞制药70亿美金研发经费中的比例上升为20%，在100种临床新药中有22种是抗癌药物[ 59 ] 。

    药用蕈菌的研究需要涉及基因组学，蛋白质组学，代谢组学和系统药理学。药用蕈菌疗效的分子机理应当使用上述学科中的现代方法进行研究。

    药用化合物的另一个重要来源是药用蕈菌的次级代谢产物库。这些化合物可以根据五个主要的代谢来源进行分类[ 94 ]：氨基酸衍生途径；芳香族氨基酸生物合成的莽草酸途径；乙酰辅酶A起始的醋酸丙二酸途径；从乙酰辅酶A起始用于合成甾醇的甲羟戊酸途径以及多糖和肽多糖途径。其中聚酮化合物和甲羟戊酸途径是最常被研究和使用的，这个代谢途径比其他途径能够产生更多样的化合物品种。

    应当尽一切努力从药用蕈菌的小分子次生代谢产物中寻找新的抗癌药物。这些小分子应当能够抑制或触发特定的生化反应，即激活或抑制核转录因子（NF-κB），抑制蛋白和酶的活性（特别是酪氨酸激酶、芳香化酶、硫酸酯酶、金属蛋白酶类、环氧合酶、DNA拓扑异构酶、DNA聚合酶），以及抗血管生成等 [ 56,57,65,91,94,95 ] 。能够直接抑制NF-κB的真菌小分子量化合物主要有：咖啡酸苯乙酯（CAPE），虫草素，Panepoxydone，和Cycloepoxydon。来源于裂蹄木层孔菌（Phellinus linteus）和硬柄小皮伞（Marasmius oreades）的咖啡酸苯乙酯对肿瘤细胞有特异性的杀伤作用，显示出抑制NF-κB的活性，可作为抗肿瘤，尤其是抗乳腺癌药物的候选化合物[57] 。

    制药公司正在为药物发现寻找新天然产物的来源。药用蕈菌是可以在短时间内被开发出新药品的资源。然而，这个自然赐予人类的最好礼物却尚未被重视。

    应用蕈菌的β-葡聚糖和其他多糖类化合物，需要研究多糖的构效与活性的关系，尤其是分子构象和受体介导的机制 [ 10 ] 。通过对β-葡聚糖的水溶性、分子量、结构和分子机制的研究，澄清了药用蕈菌中并不是所有的β-葡聚糖都具有药理活性[ 10,52,96 ]。

    β-葡聚糖的分子量对其药理活性的作用仍然未知。对于高分子量β-葡聚糖还是低分子量β-葡聚糖更有效的争议仍然存在。例如高分子量的硬葡聚糖制剂被报道是最有效的真菌多糖[ 52 ]。然而，低分子量的香菇多糖却有着更强的抗肿瘤活性[ 11,96 ]。我们必须考虑到对β–葡聚糖生理生化反应的个体差异。生物体原本产生β-葡聚糖效应的能力和通过补充β-葡聚糖提高的效应能力是不同的；不同周边血液中的白血球对β-葡聚糖的反应是不同的；不同品系的小鼠对β-葡聚糖的敏感程度也是显著不同的[ 10,52,96]。

    在水中的溶解度是β-葡聚糖一个重要的特征值。影响β-葡聚糖溶解度和药物活性的主要因素仍然未知，需要对分子量、主链上的侧链的数量、侧链的长度、β-1,4、β-1,6和β-1,3糖苷键的比例和在酸中的电离度等因素进行综合的考虑[ 52,78,96 ]。可溶性β-葡聚糖似乎比不溶性β-葡聚糖具有更强的免疫激活作用。造成这种情况的原因还不完全清楚。口服β-葡聚糖被肠道吸收的可能机制为：非特异性地被肠道吸收；通过肠道上皮膜间隙吸收；通过肠道的M细胞吸收；先与肠腔上Toll 状受体蛋白结合后被吸收或者被树突状细胞探测并吸收[ 5,23,46 ]。但是仍然不能确定具体是哪（几）种机制在起作用。另外，口服不溶性β-葡聚糖也有先被消化分解为分子量更小的生物活性低聚物，随后被吸收的可能[ 38 ]。

    对药用蕈菌的β-葡聚糖[10,52,85,96 ]与来源于植物 [ 72,74 ] 和酵母 [ 41,76 ] 的β-葡聚糖之间在结构、溶解度和生物活性上的差异需要被澄清。例如，谷物的β-葡聚糖结构是由β-1,3和β- 1,4糖苷键链接，并不存在β- 1,6糖苷键。同时，植物来源的β-葡聚糖结构是线性的，不存在分枝，分子量也小于药用蕈菌来源的β-葡聚糖。其生物活性也没有被充分地研究。来源于酵母的β-葡聚糖部分可溶于水，而药用蕈菌来源的β-葡聚糖则是完全不溶于水的。为什么他们会有不同的生物活性？药用蕈菌的β-葡聚糖相比谷物或酵母的β-葡聚糖关键的优势是什么？目前人们对于β-葡聚糖的受体——Dectin-1（树突状细胞C型凝集素-1）的功能已经了解很多[ 73,86,25] ，然而对于β-葡聚糖如何与受体Dectin-1结合以及侧链对结合的影响，以及另外的受体Dectin-2的功能还不清楚[ 24 ]。

    β-葡聚糖含有的三股螺旋的构象的原因及其与单链相比的优势仍然需要被研究 [10,52 ] 。 不幸的是，人们对决定其特定活性的最佳结构特征还不了解。另外，对位于螺旋外侧表面的亲水性基团的结构认识也不清楚。

    在对于相同的裂褶菌β-葡聚糖三螺旋和单链结构生物活性的研究中，取得了相互矛盾的数据[ 10,52 ] 。可见我们对于封闭三螺旋或部分开放的三螺旋结构的生物活性对比仍然缺乏了解[ 20,47 ]。

面向二十一世纪药用蕈菌研究的重要问题

  1. 对药用蕈菌多糖-蛋白或多糖-肽复合物的药理活性需要进一步探究。

  2. 需要更多的研究如何确定来源于药用蕈菌的提取物或者化合物的针对特定疾病的最佳疗效，例如病毒感染，细菌感染，代谢综合症，癌症和高胆固醇症等。

  3. 研究开发新方法和新工艺对药用蕈菌研究是当务之急。例如，2009年韩国朴教授研究组开发了一种用纳米颗粒技术提取水溶性药用蕈菌多糖的新工艺 [55] 。研究人员使用水不溶性的纳米碳化钨颗粒作为“纳米刀”（平均粒径150-390nm），分别抽提绣球菌和桑黄中的β–D型葡聚糖，生产Sparan和Phellian等蕈菌多糖产品,提取效率分别达到了70.2%和65.2%。这是“纳米刀”技术应用于蕈菌多糖提取并首次获得高收率的报道。朴教授团队乐观地认为该项技术可以为食品，化妆品，制药行业提供β-葡聚糖原料 [55] 。

  4. 对大范围人群进行高质量，长期，双盲和安慰剂对照实验研究是必须的，可以确保药用蕈菌产品的疗效和安全性得到统计学数据的有力支持。

  5. 必须重视药用蕈菌对农场动物的保健功效研究。一方面，农场动物可以作为针对肥胖、糖尿病、老龄化、心血管疾病、传染病、癌症等治疗的病理学模型，也可以作为针对神经科学、营养学、免疫学、眼科和生殖学等研究的生物医学模型。另一方面，通过使用药用蕈菌作为饲料或饲料补充剂，发展抗生素和抗病毒药物的替代品，可以促使陷入危机的农场动物研究的改革和突破 [ 63 ] 。

  6. 需要保护药用蕈菌种质资源的知识产权，尊重和保护创新和发明。当前，蕈菌资源在医药，化妆品，食品，农业，酶工业，化工和废物处理等行业和领域得到广泛的利用与开发。然而，蕈菌资源在知识型企业中的优势和作用经常被忽视，尽管它们是收入和利润的潜在来源。蕈菌资源通常没有被更好的管理和利用。如何创造，保护并从蕈菌资源中发掘价值，对企业产品的发明和创新非常重要[85]。

  7. 科学家必须继续向社会和消费者普及药用蕈菌的科学知识。作为科学家，我们有义务对公众开展更多的药用蕈菌有利健康的普及教育。公众并不总是可以了解到药用蕈菌领域最新的、有趣的研究成果或者重大科学进展的意义。令人难以置信的是，在2010年，全球很多地方的人们对药用蕈菌带给人类健康的益处仍然一无所知。科学家应该招募学校或者研究所的主任，校长，主管，校友会成员和记者，协助他们与当地社区居民，企业管理经理人以及重要的政府官员进行交流与宣传。我们需要创造机会，邀请企业家到实验室中。我们应当担当咨询的角色，解答一些问题和关切，因为我们的研究工作的意义并不只是追求“新颖价值”。我们应当在不同的场合为各种对象普及全面的知识，从学校学生到医疗专业人员，从消费者到产业界[ 13 ]。通过印刷广告、电视广告以及手册的形式发布更多的有关药用蕈菌对人类社会益处的信息，向公众传达药用蕈菌产品安全和实用的理念。

  8. 药用蕈菌学者的优势是构建西方和东方医学联系的桥梁-。东西方的医药体系对草药和蕈菌类采用了不同的监管标准。植物或者药用蕈菌的提取物在大多数西方国家被当做膳食补充剂，适用WHO和DSHEA标准，进入市场前不需要进行临床实验 [ 84 ] 。然而在中国和其他一些亚洲国家，相同的草药和一些药用蕈菌产品则被认为是药物，因此上市前必须要进行临床实验。药用蕈菌产品在西方很少被当做药品用于治疗，一部分原因是蕈菌产品成分太复杂，纯度达不到药物的要求 [ 71 ] 。我们未来的策略应该是顺应东西方不同的医药系统的法规、标准和经验——这已被证明是对21世纪的健康福利最有价值的探索和实践。

致谢

    在此我要感谢以下同事们，他们花费了大量时间和精力提供数据，对我编写本文提供了很大的帮助：

John Holiday 博士（美国）, Christopher Hobbs（美国）, Ha Won Kim 教授（韩国）, Naohito Ohno教授 （日本）, Peter C.K. Cheung 教授（香港）, Shufeng Zhou 教授 （澳大利亚）, Reinhold P?der 教授 （奥地利）, Daniel Job 博士（瑞士）, Cun Zhuang博士（美国）, G. Guzmàn 教授（墨西哥）, Roumiana Petrova 博士（保加利亚）, Jamal Mahajna（以色列）

（程抒劼 田霄飞 译）